Det vitenskapelige tidsskriftet Nature communication har promotert studien av professor Andrea Cossarizza og kunngjør de nye mulige terapeutiske grensene for behandling av Covid-19 pasienter. Forskningen, helt utført i Italia ved Universitetet i Modena og Reggio Emilia, forklarer for første gang med et vell av informasjon involvering av molekylene som er ansvarlige for cytokinstormen som kompromitterer immunforsvarets funksjon og bestemmer funksjonell utmattelse av lymfocytter i de alvorligste sykdomsformene.
Antistoffcocktailen
Mot SARS-CoV-2 forestiller den italienske forskeren seg en kraftig cocktail av monoklonale antistoffer, i stand til å stamme det samtidige angrepet av overflod av cytokiner som forårsaker hyperinflammasjon og opprørt beskyttelsesmekanismene til organismen vår. Akkurat som viruset angriper voldsomt, så begynner vitenskapen å forsvare seg. Ikke mot fienden som er ansvarlig for infeksjonen (som vaksinen venter tålmodig på), men mot dens mangfoldige og skadelige effekter som avvæpner vårt mest konsoliderte forsvar.
Blant molekylene som aktiverer og vedlikeholder immun hyperinflammasjon, er det ikke bare interleukin-6 (IL-6), mot hvilken det biologiske stoffet Tocilizumab blir allerede brukt med suksess (hvis bemerkelsesverdige effekter på dødelighetsreduksjon nylig ble publisert i The Lancet Rheumatology av gruppen Prof. Cristina Mussini og Prof. Giovanni Guaraldi), de inflammatoriske molekylene IL-1 og tumornekrose faktor-TNF. Professor Cossarizzas gruppe var den første som identifiserte nye mål å treffe for å avvæpne viruset, for eksempel de proinflammatoriske cytokinene IL-17, IL-8 og GITR (protein indusert av glukokortikoider og relatert til TNF-reseptorfamilien). Studien, den foreløpige versjonen av den ble publisert 20. april på den elektroniske plattformen til Nature-gruppen og lastet ned i løpet av de første 48 timene av over 4000 forskere, oppmuntret til kliniske studier, for tiden på gang med bruk av medisiner i stand til å hemme virkningen av IL-17, slik som secukimumab og brodalumab, som allerede er brukt til andre sykdommer (psoriasis og psoriasisartritt). Anti-IL-8 medisiner som Hu-Max-IL8 blir nå testet.
Jakten på viruset og dets medskyldige
Den skyldige etterlater alltid en inkriminerende detalj. Takket være flowcytometri (det er en laboratorieteknikk som bruker en laserlysstråle for påvisning, telling, karakterisering og separasjon av suspenderte celler), Professor Cossarizza har identifisert alle "fingeravtrykk" av viruset på cellepopulasjonene som er involvert i infeksjonsprosessen. Denne analysen avslører kompleksiteten av handlingene og kjedereaksjonene på immunforsvaret som voldelig påvirker pasienten og kompromitterer utvinningen. Studien publisert i Nature-kommunikasjon indikerer rollen til lymfocytter og molekyler som hittil er neglisjert, men av stor betydning for den fremtidige formuleringen av medisiner. "Innenfor plasmaet finner vi et stort utvalg av cytokiner med pro-inflammatorisk handling frigjort gal uten koordinering "- bemerker han -" immunresponsen, klønete og kaotiske blir spesielt farlig for kroppen vår ".
Zoom på molekylene
Akkurat det motsatte av fotografering skjer med vitenskapen. Hvis du zoomer inn for mye, blir bildet uskarpt og du skiller ikke lenger detaljene, hvis du gjør det med dataene og analysene av en veldig liten dråpe blod, ser du mer og mer og bedre. For et usynlig virus er det en "piksel" som skiller seg ut. Dette er de forskjellige cellepopulasjonene som vår organisme angrepet av Sars-CoV-2 mister kontrollen over. Cossarizza identifiserer molekyler og lymfocytter å fokusere på for fremtidige behandlinger.
Spesielt bemerker den den viktige aktiviteten til Th17 lymfocytter, som har funksjonen til å rekruttere og aktivere nøytrofiler (celler som kan migrere til lungen og er sterkt involvert i patogenesen av infeksjon). Disse lymfocyttene skiller ut IL-17 (interleukin 17) som igjen induserer produksjonen av andre cytokiner og kjemokiner i det inflammatoriske fokuset. Ytterligere forskning fokuseres på dette interleukinet for formulering av en anti Covid-19 terapi.
Immunsystemet er under angrep
I tillegg en massiv aktivering av immunsystem, utmattelse av forsvar (som mister effektivitet) og aldring (unnlater å replikere). Analysene som ble utført viser en reduksjon i CD4 + og CD8 + celler, men signifikante forskjeller og viktige immunforandringer også mellom naive celler (de som passerer gjennom de sekundære lymfoide organene - milt og lymfeknuter - venter på å svare på et antigen), effektorceller (dvs. som har tilegnet seg evnen til å produsere molekyler for å eliminere antigen, inkludert CD4 + og CD8 + T-lymfocytter), hukommelse (de tause som reaktiveres, takket være cytokiners virkning, bare når de gjenkjenner et antigen som allerede er oppstått) lymfocytter Regulerende T-celler: Spesielt regulerende T-celler (Tregs) er ansvarlige for en rekke immunreaksjoner. De er i stand til å undertrykke autoimmune fenomener, dempe allergiske reaksjoner eller blokkere avvisning av en transplantasjon, men de har også evnen til å hemme en beskyttende immunrespons mot patogener eller svulster. Denne egenskapen kan tydelig favorisere utviklingen av en sykdom eller infeksjon: "Flere typer Treg-celler økes i perifert blod fra Covid-19-pasienter, og deres plasma inneholder store mengder IL-10, et antiinflammatorisk cytokin produsert av disse. celler "- sier han -" som favoriserer utvidelsen av viruset ".
Proteinenes rolle
Mange celler uttrykker også CD57-proteinet (CD står for klynge av differensiering), betraktet som markøren for replikativ aldring: "det er assosiert med menneskelig aldring og kroniske infeksjoner" - sier han - "dets tilstedeværelse oppdager immunforsvarets funksjonelle mangel, for eksempel hos pasienter med autoimmune sykdommer, smittsomme sykdommer, svulster, og indikerer en høy følsomhet for celledød ". Aktivering av celler med denne typen utmattelse innebærer ikke bare mangel på klonal ekspansjon (replikasjon), det vil si at en celle dør uten å være i stand til å reprodusere effektive erstatninger, men også produksjonen av molekyler som kan forårsake betennelse. Hos eldre pasienter (selv hos personer med overvekt) det er også en kronisk betennelsesprosess som ikke er forbundet med infeksjoner som tar navnet betennelse (et begrep laget av Cossarizza selv for 25 år siden) og forsterkes når pasientene eldes: "Ofte blir aldring knyttet til en økning i den inflammatoriske responsen som kan bli skadelig" - sier han - «fagene som er i stand til å bedre kontrollere dette fenomenet og produsere flere antiinflammatoriske molekyler, har absolutt en større sjanse for å unngå cytokinstormen og overvinne koronavirus. Mange hundreårige har allerede vist dette for oss ».
Pasienter også manifestere et høyt uttrykk for PD1 (programmert død), et protein på overflaten av celler som regulerer immunsystemets respons i induksjon og vedlikehold av perifer toleranse (evnen til ikke å reagere på antigener produsert av kroppen vår) og omhandler programmert celledød eller apoptose. Når en celle blir skadet utover dens evne til å reparere eller infiseres med et virus, blir den eliminert. Infiserte celler kan unnslippe denne skjebnen takket være produksjonen av et annet protein, PD-L1. Koblingen mellom PD-L1 og PD-1 på naturlige mordere T-lymfocytter (viktig for gjenkjenning og ødeleggelse av tumor eller infiserte celler) er spesielt skadelig: "Det forhindrer aktivering av disse lymfocyttene, derfor ødeleggelsen av den syke cellen" - sier han - "og spredning, derav multiplikasjon av immunceller dedikert til ødeleggelsen av patogenet".
Interleukin 8
IL-8 (interleukin 8) deltar også i betennelsen i kroppen vår under Sars-CoV-2-infeksjon: "Det kan være spesielt viktig å kunne rekruttere nøytrofiler fra blodet til infisert eller skadet vev" - sier han - " dets produksjon kan induseres av et bredt spekter av stimuli slik som TNF-α (tumornekrosefaktor), bakterier, virus og kan syntetiseres av forskjellige typer celler, inkludert monocytter, makrofager, endotelceller og epitel ".
Endotelet er den indre foringen av blodkar, hjerte og lymfekar. Den utfører mange funksjoner, inkludert regulering av koagulering og blodplateaggregering. Når viruset kommer inn i alveolen, er de alveolære epitelcellene de første det møter og smitter. IL-8 produsert av betent vev tiltrekker og aktiverer nøytrofiler og makrofager, til slutt blir det transportert til endotelcellene: "Det skader dem, induserer blodplateaktivering og intravaskulær trombose" - understreker han - "mange pasienter faktisk med allerede eksisterende skade til blodårene, forårsaket for eksempel av diabetes og hypertensjon, risikerer å utvikle sykdommen i en akutt form ».
Morderen proteiner
Blant drapsproteinene, galektiner -3 og -9, som spiller rollen som alarminer e de forsterker inflammatoriske responser under sepsis eller en infeksjon: "Dette betyr at tilstanden til hyperinflammasjon, observert hos pasienter med Covid-19" - bekrefter han - "er drevet av en mengde molekyler, inkludert de som tilhører galektinfamilien, som virker mot hverandre og som sannsynligvis kan bli narkotikamål ». Alarmer er advarselsskilt som kommer fra "lidende" celler eller passivt fra døde celler og kan forbedre immunforsvarets respons. Når alarmer eller DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) frigjøres, aktiveres reseptorene for gjenkjenning av patogener på medfødte immunitetsceller, for eksempel epitelceller (som er den første barrieren mellom organismen og miljøet / viruset): "The kobling mellom reseptorer og alarmer aktiverer massivt de antimikrobielle og pro-inflammatoriske funksjonene til cellen, f.eks. tumor necrosis factor (TNF), interleukin 6, 8 og type I interferon (IFN) "- forklarer han -" de proinflammatoriske cytokinene aktiverer og tiltrekker seg celler i det medfødte og adaptive immunsystemet. Du mister mål på effektiv immunrespons ».
De gode resultatene som er oppnådd av den italienske studien, vil være grunnleggende for forskere fra hele verden, som har jobbet i flere måneder, for å vinne seieren mot viruset.
Vitenskapen gir seg ikke og fortsetter kampsammenhengende: «Vi vil ikke stoppe» - avslutter han - «før vi har gjort unna ham. Det er en utfordring og et løfte om å holde ».
Forskergruppen
Under utredning, helt utført av Modenese team ledet av Prof. Andrea Cossarizza, assistert av forskerne Sara De Biasi og Lara Gibellini fra UNIMOREdeltok mange leger og forskere fra universitetet og poliklinikkfirmaet, inkludert Cristina Mussini, Giovanni Guaraldi, Marianna Meschiari, Massimo Girardis, Enrico Clini, Fabio Facchinetti, Mario Sarti, Tommaso Trenti, Antonello Pietrangelo, Lucio Brugioni.
"Jeg må takke - sier Cossarizza - mine samarbeidspartnere som siden begynnelsen av pandemien har tilbrakt hele måneder på laboratoriet uten å stoppe, inkludert påske, for å hjelpe meg med å avklare det immunologiske grunnlaget for denne ødeleggende sykdommen. Uten forskerne Sara De Biasi og Lara Gibellini, med Rebecca Borella, Lucia Fidanza, Licia Gozzi, Anna Iannone, Domenico Lo Tartaro, Marco Mattioli, Annamaria Paolini, og uten hjelp fra utallige og lidenskapelige kliniske kolleger, kunne vi ikke ha oppnådd dette målstreken. Ikke så mye publiseringen av vår innsats innen naturkommunikasjon, men utdypingen av immunpatogenesen av COVID-19 for å spore nye og stadig mer effektive terapeutiske veier ".
