Italia på podiet for vitenskap. Det prestisjetunge amerikanske vitenskapelige tidsskriftet har valgt professoren Andrea Cossarizza å lede webinar dedikert til patogenesen til Covid-19. 7500 tilgang til opplæringskurset, den beste forbindelsesytelsen som redaktøren har etablert, der den friulianske fødte forskeren presenterte upubliserte resultater av analysene utført av laboratoriet hans ved University of Modena og Reggio Emilia på koronaviruspositive pasienter.
Mulig nye farmakologiske strategier i sikte? Det ser sånn ut.
Hva skjer under Sars-CoV-2-virusinfeksjonen
Gardinet åpner seg og et virus ankommer: den perfekt koordinerte "dansen" til cellene våre begynner. Hvordan klarer Sars-CoV-2 å løsne denne perfekte synkroniseringen? Dessverre kan selv den mest etablerte dansetroppen begå falske "trinn" og påvirke ytelsen. Professor Cossarizza prøver å forklare hva som skjer før og under blackout på scenen, gjør bruk av flowcytometri og av banebrytende teknologiske verktøy som tillater forskere å se utstillingen i sakte film. Hvis hver celle under normale forhold nøye utfører sin oppgave, rekrutterer forskjellige hjelpemidler og med spesifikke verktøy levert, under infeksjonen forårsaket av Sars-CoV-2-viruset, snubler den, får koreografien feil og plutselig. Han mister hukommelsen og glemmer at han lykkes.
Celler "mister hukommelsen"
Der minne, eller evnen til å svare på smittsomme stoffer tidligere oppdaget, er en av hovedegenskapene til adaptiv immunitet. Jo raskere vi husker hvordan vi kan løse problemet, jo raskere gjenoppretter vi helsen. Minne hjelper "våre dansere" bare når de allerede vet hvilken rolle de skal spille, når koreografien i stedet er helt ny, må de bruke seg lenger. Dette skjer for Sars-CoV-2. En fremmed som tvinger alle til anstrengende timer med trening med dårlige resultater. Ingen forstår egentlig hva de skal gjøre på scenen.
Strategiene for immunitet
Strategiene som spesifikk immunitet opererer gjennom er humoristisk immunitet (gjennom antistoffer som sirkulerer i blodet) og celleformidlet immunitet. I dette tilfellet er de klare til å "utføre" for å eliminere mikroorganismene, CD4 + lymfocyttene, der T-hjelper 1, 2, (og andre) populasjoner er lokalisert, som utskiller cytokiner (molekyler) og husker andre leukocytter for å "sluke "patogenet, mens CD8 + (cytotoksisk) dømmer de infiserte cellene til døden og finner infeksjonsreservoaret.
Rollen til Th17-lymfocytter
I følge Cossarizzas kunngjøring på Science-webinaret debuterer en annen gruppe "dansende" celler på scenen for Covid-19: "De er T-hjelperen 17 og er produsert av CD4 + -familien" - sier han - «Th17-lymfocytter har den grunnleggende funksjonen å rekruttere og aktivere nøytrofiler, celler som kan migrere til lungene og er sterkt involvert i patogenesen av infeksjonen ".
Disse lymfocyttene utskiller IL-17 (interleukin 17, et protein også produsert av CD8 +) som igjen induserer produksjonen av andre cytokiner og kjemokiner i det inflammatoriske fokuset: "For øyeblikket er det en terapeutisk strategi som blokkerer IL-6 (et annet protein, febermegler og akutte faseresponser) "- understreker han -" men denne oppdagelsen kan peke veien mot nye farmakologiske tilnærminger basert på hemming av IL-17 ".
Fordi responsen på betennelse ikke er nok
Full corps de ballet starter forestillingen. Noen minutter senere begynner utøverne gradvis å trekke seg bak kulissene og tømme scenen. Utmerket start, dårlig avslutning.
Mer eller mindre skjer dette med cellene som forlater i stort antall for å uttrykke talentet sitt på scenen, men de blir tidlige og avslutter showet klønete. Uten den tradisjonelle encore: "Denne prosessen, som vi har sett hos pasientene analysert" - fortsetter han - "kalles aktivering, den innledende massive, utmattelse (de mister effektivitet) og aldring (de klarer ikke å replikere), det er derfor pasienter blir lymfopeniske, det vil si at T-celletallet reduseres drastisk ».
Hva skjer i infisert plasma
Endring av cellepopulasjoner er ikke det eneste aspektet som skiller Covid-pasienter med alvorlig sykdom: "Innenfor plasmaet finner vi et stort utvalg av cytokiner med proinflammatorisk virkning som frigjøres gal uten koordinering»- bemerker han -« immunresponsen, klønete og kaotiske blir spesielt farlig for organismen vår ».
Balansetesten
Alt har en vekt. Vi finner bittert ut etter å ha spist 4 skiver av favorittkaken vår. Vekten måler nøyaktig hvor mange gram lystig fråtsing som koster oss, like mye "balansen" av flowcytometre veier mengden celler mer eller mindre som kroppen produserer i nærvær av viruset, identifisere med sikkerhet hvilken familie de tilhører. I et selvrespektende kosthold må alle næringsstoffer være balansert, og enhver endring kan forårsake synlige effekter på kroppen, som blir fett eller slanker, avhengig av inntak av forskjellige elementer og med forskjellige egenskaper.
Hvilke endringer i "dietten" til immunsystemet under Covid-19?
Analysene som er utført viser a reduksjon i CD4 + og CD8 + celler men signifikante forskjeller og viktige immunforandringer også mellom naive celler (de som passerer gjennom sekundære lymfoide organer - milt og lymfeknuter - venter på å svare på et antigen), effektorceller (dvs. celler som har fått evnen til å produsere molekyler for å eliminere antigenet , inkludert CD4 + og CD8 + T-lymfocytter), hukommelse (lydløse som reaktiveres, takket være virkningen av cytokiner, bare når de gjenkjenner et antigen som allerede har oppstått) og regulatoriske T-lymfocytter.
Immunreaksjon og regulatoriske T-celler
Spesielt regulatoriske T-celler (Tregs) er ansvarlige for et stort utvalg av immunreaksjoner. Jeg er i stand til å undertrykke autoimmune fenomener, redusere allergiske reaksjoner eller blokkere avvisning av en transplantasjon, men de har også muligheten til å ihemmer en beskyttende immunrespons mot patogener eller svulster. Hvis vi åpnet døren til en fremmed, kunne vi på kort tid finne huset invadert av tyver og snudd på hodet. Denne funksjonen kan tydelig favorisere utviklingen av en sykdom eller infeksjon: 'Flere typer Treg-celler har økt i perifert blod fra Covid-19 pasienter og deres plasma inneholder store mengder IL-10, et antiinflammatorisk cytokin produsert av disse cellene " - sier han - "som favoriserer utvidelsen av viruset".
Hva analysene av Covid-19 pasienter forteller oss
I følge dataene innhentet fra analysen av pasienter med alvorlig sykdom, i CD8 + -populasjonen uttrykker mange celler CD57-proteinet (CD står for differensieringsklynge), betraktet som markøren for replikativ aldring. Hva betyr det? Den samme cellepopulasjonen uttrykker forskjellige proteiner på den ytre membranen. Disse proteinene kan føre molekyler inn og ut av cellen for å holde den i live, de kan identifisere cellen som en del av samme individ, de er reseptorer som gjenkjenner og binder molekyler produsert av andre celler: "I dette tilfellet er CD57 assosiert med menneskelig aldring og kroniske infeksjoner "- sier han -" dets tilstedeværelse oppdager funksjonell mangel på immunforsvaret, for eksempel hos pasienter med autoimmune sykdommer, smittsomme sykdommer, svulster, og indikerer en høy følsomhet for celledød ".
Molekylene som kan forårsake betennelse
CD8 + er aktivert, men klarer ikke å gjennomgå celleproliferasjon, til tross for den bevarte evnen til å skille ut cytokiner. La oss forestille oss en rik gründer, klar over at hans dager er talt, overlater selskapet til arvingene som ikke kan tjene penger, men bare flinke til å kaste bort eiendelene: "Aktivering av celler med denne typen utmattelse innebærer ikke bare mangelen på klonal ekspansjon (replikasjon), det vil si at en celle dør uten å kunne reprodusere effektive erstatninger "- sier han -" men også produksjonen av molekyler som kan forårsake betennelse.
Hva skjer hos eldre og de som er overvektige
Hos eldre pasienter (selv i overvektige fag) er det også en prosess med kronisk betennelse ikke forbundet med infeksjoner som går under navnet betennende (betegnelsen myntet for 25 år siden av Cossarizza selv) og fremheves med fremgangen til pasientenes alder: "Aldring er ofte assosiert med en økning i den inflammatoriske responsen som kan bli skadelig" - sier han - "fag som lykkes med å bedre kontrollere dette fenomenet og produsere flere antiinflammatoriske molekyler har absolutt større sjanse for unngå cytokinstormen og overvinne koronaviruset. Mange hundreårige har allerede vist dette for oss ».
Når viruset vinner kampen
Pasienter viser også et høyt uttrykk for PD1 (programmert død), et protein på overflaten av celler som regulerer immunforsvarets respons ved å indusere og opprettholde perifer toleranse (evnen til ikke å reagere på antigener produsert av kroppen vår) og håndterer programmert celledød eller apoptose. Når en celle blir skadet utover dens evne til å reparere eller infiseres med et virus, blir den eliminert. Infiserte celler kan unnslippe denne skjebnen takket være produksjonen av et annet protein, PD-L1. Vi har en forbryter som er dømt til døden, men blir frigjort av hans medskyldige som unngår vaktenes kontroll. De kobling mellom PD-L1 og PD-1 på naturlige killer T-lymfocytter (viktig i gjenkjenning og ødeleggelse av kreft eller infiserte celler) er spesielt skadelig: "Det forhindrer både aktivering av disse lymfocyttene, derfor ødeleggelsen av den syke cellen" - sier han - "og spredning, derfor multiplikasjon av immunceller dedikert til ødeleggelsen av patogenet. Viruset er midt i opprøret ».
Hvorfor trombose
Blant de viktige molekylene som deltar i betennelsen i kroppen vår under Sars-CoV-2 infeksjon, er'IL-8 (interleukin 8): "Han kunne ha av spesiell betydning, å kunne rekruttere nøytrofiler fra blod til infiserte eller skadede vev " - sier han - "produksjonen kan induseres av et bredt spekter av stimuli som TNF-α (tumornekrosefaktor), bakterier, virus og kan syntetiseres av forskjellige typer celler, inkludert monocytter, makrofager, endotelceller og epitelceller" .
Endotelet er den indre foringen av blodkar, hjerte og lymfekar. Den utfører mange funksjoner, inkludert regulering av koagulasjon og blodplateaggregering. Når et luftveisvirus som SARS-CoV - 2 kommer inn i alveolen, de alveolære epitelcellene er de første den møter og smitter. IL-8 produsert av betent vev tiltrekker og aktiverer nøytrofiler og makrofager, og blir endelig transportert til endotelcellene: "Det skader dem, induserer blodplateaktivering og intravaskulær trombose" - påpeker - "Faktisk risikerer mange pasienter med eksisterende skade på blodkar, for eksempel forårsaket av diabetes og høyt blodtrykk, å utvikle sykdommen i en akutt form."
Alarmer støtter immunforsvaret
Mordproteinene inkluderer også galektiner -3 og -9, som spiller rollen som alarminer og forsterker inflammatoriske responser under sepsis eller infeksjon: "Dette betyr at tilstanden til hyperinflammasjon, observert hos pasienter med Covid-19 " - bekreftelse - 'Drives av en mengde molekyler, inkludert de som tilhører galektinfamilien, som handler mot hverandre og som sannsynligvis kan bli narkotikamål ”. Alarmer er advarselsskilt at de kommer fra "lidende" celler eller passivt fra døde celler og kan forbedre immunsystemets respons. La oss forestille oss at vi er skadet og har muligheten til å ringe etter hjelp. Vi roper for å først tiltrekke oppmerksomheten til naboene, som kan høre stemmen vår, naboene skynder seg å medisinere oss og ringe etter hjelp, som igjen ringer alle politistyrker. For bare ett sår. Når alarmine eller DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) reseptorer aktiveres for gjenkjenning av patogener på medfødte immunitetsceller, slik som epitelceller (som er den første barrieren mellom organisme og miljø / virus): "Koblingen mellom reseptorer og alarmer aktiverer massivt antimikrobiell og pro -inflammatoriske funksjoner i cellen, f.eks. tumor necrosis factor (TNF), interleukin 6, 8 og type I interferon (IFN) "- forklarer han -" de proinflammatoriske cytokinene aktiverer og tiltrekker seg celler i det medfødte og adaptive immunsystemet. Du mister mål på effektiv immunrespons ».
Løsningen på "Covid cube"
Hvor mange ganger har vi spilt det berømte kronglete puslespillet? "Covid-kuben" er mye mer kompleks: hvis vi tar i betraktning hvert eneste kvadrat som utgjør terningens overflate, hver eneste celle som deltar i forsvaret av kroppen vår, og hvis vi tar i betraktning fargen på kubens ansikter, familie som de tilhører og basert på som vi skiller dem fra, forstår vi hvorfor løsningen på puslespillet fremdeles kommer sakte. Det handler om koordinerende celler og molekyler slik at hvert ansikt av kuben bidrar til helingsprosessen.
"Vi håper ikke å være for langt fra løsningen" - avslutter han - "det har blitt en utfordring som vi ikke vil miste". Rubiks kube kan roteres i henhold til 43.252.003.274.489.856.000 forskjellige kombinasjoner, men bare en er den rette. Rubik ønsket å overbevise mennesker om at det ikke er noen uløselige problemer, men man må ha mot til å utforske det ukjente.
Vitenskap og forskning beviser det. I dag mer enn noen gang.
